制备偕—二卤代—和四卤代—1,12—二氨基—4.9—二氮杂—十二烷的方法专利登记公告

专利名称：制备偕—二卤代—和四卤代—1,12—二氨基—4.9—二氮杂—十二烷的方法

摘要： 偕—二卤代和偕—四卤代—1,12—二氨基—4,9—二氮杂—十二烷衍生物用作抗增生或抗肿瘤剂.

专利类型：发明专利

专利号：CN86105088

专利申请（专利权）人：默里尔多药物公司

专利发明（设计）人：格哈特·弗里茨; 马蒙特·彼里

主权项：具有如下化学式的偕－二囟代－1，12－二氨基－4，9－二氮杂－十二烷衍生物及其药用盐的制备方法式中X和Y代表氮和囟素，但在二囟代衍生物时，两个囟素须在一个而且只在一个碳原子上，在四囟代衍生物的情况下，须是2，2，11，11－四囟取代物，该制备过程方法（1）于6，6－ 二囟代衍生物的情况下（a）甲烷磺酰氯与具有如下化学式的2，2－二囟代－1，4－丁二醇反应式中X’和Y’为氯和氟，从而生成相应的1，4－双－甲烷磺酰氧基－2，2－二囟丁烷；（b）该1，4－双－甲烷磺酰氧基－2，2－二囟丁与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到相应的2，2－二囟代－1，4－二邻苯二甲酰亚胺基－ 丁烷，（c）该1，4－二邻苯二甲酰亚胺基－丁烷衍生物与肼共热，生成相应的2，2－二囟代－1，4－二氨基－丁烷；（d）用对－甲苯磺酰氯保护游离氨，生成相应的2，2－二囟代－4，9－二－对－甲苯磺酰胺基－丁烷；（e ）该4，9－二－对－甲苯磺酰胺基丁烷与两等当量3－溴丙基邻苯二甲酰亚胺进行烷基化，生成相应的6，6－二囟代－1，12－二邻苯二甲酰亚胺基－4，9－二－对－甲苯磺酰基－4，9－二氮杂－十二烷；（f）该4，9－二氮杂－十二烷与肼共热，以除去保护基团邻苯二甲酰基，继之与含水的HBr共热，以除去保护基团对一甲苯磺酰基，分离出所需的6，6－二卤代－1，12－二氨基－4，9－二氮杂－十二烷；（2）在2，2－二囟代衍生物的情况下：（a）由上述步骤（l）（a）得到的1，4－双－甲烷磺酰氧基－2，2－二囟代丁烷与二氮杂双环十一烯共热；生成相应的1－甲烷磺酰氧基－2，2－二囟代－3－丁烯；（b）该1－甲烷磺酰氧基衍生物与邻苯二甲酰亚胺钾反应，再用肼解离掉生成的邻苯二甲酰基，生成相应的1－氨基－2，2－二囟代－3－丁烯；（c）用对－甲苯磺酰氯保护该1－氨基－2，2－二囟代－3－丁烯，生成相应的N－（2，2－二囟代－3－丁烯基）－对－甲苯磺酰胺，（d）经保护的衍生物用4－溴丁基邻苯二甲酰亚胺进行烷基化，得到相应的N－（4－邻苯二甲酰亚胺基－丁基）－N－（2，2－二 囟代－3－丁烯基）－对－甲苯磺酰胺；（e）该对－甲苯磺酰胺衍生物与肼共热；生成相应的9－氨基－3，3－二囟代－5－对－甲苯磺酰基－5－氮杂－1－壬烯；（f）该9－氨基－5－氮杂－1－壬烯衍生物用对－甲苯磺酰氯保护，再将该经保护的衍生物用3－溴丙基邻苯二甲酰亚胺进行烷基化，生成相应的3，3－二囟代－13－邻苯二甲酰亚胺基－5，10－二－对－甲苯磺酰基－5，10－二氮杂－1－十三烯；（g）该1－十三烯的末端双键进行氧化，继之用甲硼烷－二甲硫复合物还原，生成相应的2，2－二囟代－12－邻苯二甲酰亚胺基－4，9－二－对－甲苯磺酰基－4，9－二氮杂－十二碳醇；（h）该十二碳醇与甲烷磺酰氯反应，生成相应的2，2－二 囟代－1－甲烷磺酰氧基－12－邻苯二甲酰亚胺基－4，9－二－对－甲苯磺酰基－4，9－二氮杂－十二烷，后者与邻苯二甲酰亚胺钾反应。得到相应的2，2－二囟代－1，12－二邻苯二甲酰亚胺基－4，9－二－对－甲苯磺酰基－4，9－二氮杂－十二烷；（i）该1，12－二邻苯二甲酰亚胺基－十二烷在乙醇中与肼共热，除掉邻苯二甲酰保护基团、在与含水的HBr共热，除掉对－甲苯磺酰保护基团，由此分离出所希望的2，2－二囟代－1 ，12－氨基－4，9－二氮杂－十二烷；（3）在2，2，11，11－四囟代衍生物的情况下：（a）上述步骤（2）（c）得到两等当量的N－（2，2－二囟代－3－丁烯基－对－甲苯酰胺，用1等当量的1，4－二溴丁烷烷基化，生成相应的3，3，12，12－四囟代－5，10－二－对－甲苯磺酰基－5，10－二氮杂1，13－十四碳二烯；（b）该1，13－十四碳二烯的末端双键用kMn O4氧化，继之用甲硼烷－二甲硫复合物还原，生成相应的2，2，11，11－四囟代－4，9－二－对－甲苯磺酰基－4，9－二氮杂－1－12－十二碳二醇；（c）该1，12－十二碳二醇与甲烷磺酰氯反应，生成相应的1，12－双－甲烷磺酰氧基－（2，2，11，11－四囟代－4，9－二－对－甲苯磺酰氧基－4，9－二氮杂－十二烷，该1，12－双－甲烷磺酰氧基－4，9－二氮杂－十二烷与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到相应的1，12－二邻苯二甲酰胺基－2，2，11，11－四囟代－4，9－二－对－甲苯磺酰基－4，9－二氮杂－十二烷；（d）该1，12－二邻苯二甲酰胺基－4，9－二氮杂－十二烷在乙醇中与肼共热，以除掉邻苯二甲酰保护基团，继之与含水的HBr 共热，以除掉对一甲苯磺酰保护基团；由此分离出所需的2，2，11－11－四囟代－4，12－二氨基－4，9－二氮杂－十二烷。

专利地区：美国