1N-烷基-N-芳基嘧啶胺及其衍生物专利登记公告

专利名称：1N-烷基-N-芳基嘧啶胺及其衍生物

摘要： 本发明提供新的化合物及其药用组合物，以及用它们治疗情感性疾病，焦虑症，抑郁症，创伤后应激性障碍，进食障碍，核上性麻痹，肠激惹综合症，免疫抑制，阿尔海茨默氏综合症，胃肠道疾病，神经性厌食症，药物及酒精戒断症状，药物成瘾，炎症疾病或生育障碍等疾病的方法。本发明提供的新化合物为式(I)所示的化合物,其中R¹,R³,R⁴,R⁵,Z,Y,V,X,X′,J,K,L和M如本文所定义。

专利类型：发明专利

专利号：CN94194465.4

专利申请（专利权）人：杜邦麦克制药有限公司

专利发明（设计）人：P·E·艾德里希; A·G·阿万尼蒂斯; R·S·芝斯曼; R·J·乔瓦特; T·E·克里托斯;P·J·吉利冈; D·E·克里戈里迪斯; C·N·霍治; P·J·克伦尼斯基; E·L·施科菲德;S·W·谭; Z·R·瓦泽曼

主权项：1．含有式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐或前药的组合物，其中Y是CR3a＼N或CR29，当Y是CR3a或N时：R1在每一种情况下独立地选自C1－C4烷基，C2－C4烯基，C2－C4炔基，卤素，C1－C2卤代烷基，NR6R7、OR8和S（O）nR8；R3是C1-C4烷基，芳基，C3-C6，环烷基，C1-C2，卤代烷基，卤素，硝基，NR6R7，OR8，S（O）nR8，C（＝O）R9，C（＝O）NR8R7，C（＝S）NR6R7，－（CHR16）kNR6R7，（CH2）kOR8，C（＝O）NR10CH（R11）CO2R12，－C（OH）（R25）（R25a），-（CH2）pS（O）n-烷基，-（CHR16)R25，当R25不是含有-NH-的环的-C(CN）(R25）(R16），-C（＝O）R25，-CH（C02R16）2，NR10C（＝O）CH（R11）NR10R12，NR10CH（R11）CO2R12：取代的C1取代的C1－C4烷氧基，芳基－（取代的C1－C4）烷基，芳基－（取代的C1－C4）烷氧基，取代的C3－C6环烷基，氨基－（取代的C1－C4）烷基，取代的C1－C4烷基氨基，其中R27的取代可以存在任何带有取代基的碳上；2－吡啶基，咪唑基，3－吡啶基，4－吡啶基，2－甲基－3－吡啶基，4－甲基－3－吡啶基，呋喃基，5－甲基－2－呋喃基，2，5－二甲基－3－呋喃基，2－噻吩基，3－噻吩基，5－甲基－2－噻吩基，2－吩噻嗪基，4－吡嗪基，氮杂环丁烷基，苯基，1H－吲唑基，2－吡咯烷酮基，2H，6H－1，5，2－二噻嗪基，2H－吡咯基，3H－吲哚基，4－哌啶酮基，4aH－咔唑基，4H－喹嗪基，6H－1，2，5－噻二嗪基，吖啶基，吖辛因基，吖庚因基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，肉啉基，十氢喹啉基，呋咱基，咪唑烷基，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异二氢氮杂茚基，异氮杂茚基，异喹啉基，苯并咪唑基，异噻唑基，异∴唑基，吗啉基，1，5－二氮杂萘基，八氢异喹啉基，∴唑烷基，∴唑基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩氧硫杂环已二烯基（phenoxathiinyl），吩∴嗪基，2，3－二氮杂萘基，哌嗪基，哌啶基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，奎宁环基，β－咔啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，四唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基（thiophenyl），三嗪基，∴吨基；或者均可被0-3个选自氧代和C1－C4烷基的基团取代的1－四氢喹啉基和2－J，K和L在每一种情况下独立地选自N，CH和CX1；M是CR5或N；V是CR1a或N；Z是CR2或N；R1a，R2和R3a在每一种情况下独立地选自氢，卤素，卤甲基，C1-C3，烷基和氰基；R4是（CH2）mOR16，C1-C4烷基，烯丙基，炔丙基，（CH2）mR13，或-（CH2）mOC（O）R16；X是卤素，芳基，杂芳基，S（O）2R8，SR8，卤甲基，－（CH2）pOR8，氰基，－（CHR16）pNR14R15，-C（＝O）R8，C1－C6烷基，C4－C10环烷基烷基，C1－C10烯基，C2－C10炔基，C1－C10烷氧基，芳基－（C2－C10）－烷基，C3－C6环烷基，芳基－（C1－C10）－烷氧基，硝基，（C1－C10）－烷硫基（thio－（C1－C10）－alky1），－C（＝NOR16）－C1－C4－烷基，－C（＝NOR16）H，或－C（＝O）NR14R15，这里R18的取代可以存在于任何带有取代基的碳上；X’在每一种情况下独立地选自氢，卤素，芳基，杂芳基，S（O）nR8，卤甲基，-（CHR16）pOR8，氰基，-（CHR16）pNR14R15，C（＝O）R8，C1－C5烷基，C2－C10烯基，C2－C10炔基，C1－C10烷氧基，芳基－（C1－C10）－烷基，C3－C6环烷基，芳基－（C1－C10）－烷氧基，硝基，（C1－C10）－烷硫基，一C（＝NOR16）－C1－C4－烷基，－C（＝NOR16）H，和－C（＝O）NR14R15，这里R18的取代可以存在于任何带有取代基的碳上；C1－C3卤烷基，－（CHR16）pOR8，－（CHR16）pS（O）nR8，－（CHR16）pNR14R15，C3-C6环烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，芳基-（C2-C10）-烷基，芳基-（C1-C10）-烷氧基，氰基，C3-C6环烷氧基，硝基，氨基-（C2-C10）-烷基，（C2-C10）-烷硫基（thio-（C2-C10）-alky1），SOn（R8），C（＝O）R8，－C（＝NOR16）H或－C（＝O）NR14R15，这里R18的取代可以存在于任何带有取代基的碳上；R6和R7在每一种情况下独立地选自氢，C1－C6烷基，C3－C10环烷基，C1－C6烷氧基，（C4－C12）－环烷基烷基，－（CH2）kR13，（CHR16）pOR8，-（C1-C6烷基）-芳基，杂芳基，-S（O）2－芳基或－（C1－C6烷基）－杂芳基或芳基，而这里的芳基或杂芳基可被1－3个选自氢，卤素，C1－C6烷基，C1－C5烷氧基，氨基，NHC（＝O）（C1－C6烷基），NH（C1－C6烷基），N（C1－C5烷基）2，硝基，羧基，CO2（C1－C6烷基），氰基，和S（O）2－（C1－C6－烷基）的基团任选取代；或者可结合在一起形成被0－3个R17任选取代的－（CH2）qA（CH2）r－：或者，当考虑到共同连接的氮时，可结合在一起形成一个杂环，所述杂环在碳上被1－3个选自氢，C1－C6烷基，羟基，或C1－C5烷氧基的基团取代；A是CH2，O，NR25，C（＝O），S（O）n，N（C（＝O）R17），N（R19），C（H））（NR14R15），C（H）（OR20），C（H）（C（＝O）R21），或N（S（O）nR21）；R8在每一种情况下独立地选自氢，C1－C6烷基，－（C4－芳基，杂芳基，－NR16（CH2）nNR6R7，－（CH2）kR25，及（CH2）t杂芳基或（CH2）t芳基，所述（CH2）t杂芳基或（CH2）t芳基都可被1-3个选自氢，卤素，C1-C6，烷基，C1-C6烷氧基，氨基，NHC（＝O）（C1－C6烷基），NH（C1－C6烷基），N（C1－C6烷基）2，硝基，羧基，CO2（C1－c6烷基），氰基和S（O）2（C1－C6烷基）的基团任选取代；R9在每一种情况下独立地选自R10，羟基，C1－C4烷氧基，C3－C6环烷基，C2－C4烯基，被0－3个R18取代的芳基和被0－3个R18取代的－（C1－C6烷基）－芳基；R10，R16，R23和R24在每一种情况下独立地选自氢或C1－C4烷基；R11是被0－3个选自下列基团取代的C1－C4烷基，所述取代基选自：氧代，氨基，巯基，羟基，胍基，对羟基苯基，咪唑基，苯基，吲哚基，二氢吲哚基；或者，当和邻近的R10连在一起时，是（CH2）t；R12是氢或者是氮的合适的胺保护基或者羧基的合适的羧酸保护基；R13在每种情况下独立地选自CN，OR19，SR19和C3－C6环烷基；R14和R15在每种情况下独立地选自氢，C4－C10环烷基－烷基和R19；R17在每一种情况下独立地选自R10，C1－C4烷氧基，卤素，OR23，SR23，NR23R24，和（C1－C6）烷基（C1－C4）烷氧基；R18在每一种情况下独立地选自R10羟基，卤素，C1－C2卤烷基，C1－C4烷氧基，C（＝O）R24，和氰基；（CH2）wR22，和被0－3个R18取代的芳基；R20在每一种情况下独立地选自R10，C（＝O）R31，和C2－C4烯基；R21在每种情况下独立地选自R10，C1－C4烷氧基，NR23R24和羟基；R22在每一种情况下独立地选自氰基，OR24，SR24，NR23R24，C1－C6烷基，C3－C6环烷基，－S（O）nR31和－C（＝O）R25；R25可被0－3个R17任选取代，在每一种情况下独立地选自下列的基团：苯基，吡唑基，咪唑基，2－甲基－3－吡啶基，4－甲基－3－吡啶基，呋喃基，5－甲基－2－呋喃基，2，5－二甲基－3－呋喃基，2－噻吩基，3－噻吩基，5－甲基－2－噻吩基，2－吩噻嗪基，4－吡嗪基，氮杂环丁烷基，1H－吲唑基，2－吡啶烷酮基，2H，6H－1，5，2－二噻嗪基，2H－吡咯基，3H－吲哚基，4－哌啶酮基，4aH－咔唑基，4H－喹嗪基，6H－1，2，5－噻二嗪基，吖啶基，吖辛因基，吖庚因基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，肉啉基，十氢喹啉基，呋咱基，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异二氢氮杂茚基，异氮杂茚基，异喹啉基，苯并咪唑基，异噻唑基，异∴唑基，吗啉基，1，5－二氮杂萘基，八氢异喹啉基，∴唑烷基，∴唑基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩∴嗪基，吩氧硫杂环己二烯基，吩∴嗪基，2，3－二氮杂萘基，哌嗪基，哌啶基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，吡唑烷基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，奎噻吩基，三嗪基，∴吨基，以及均可被0－3个选自氧代和C1－C4烷基的基团取代的1－四氢喹啉基或2－四氢异喹啉基；R25a可被0－3个R17任选取代，在每种情况下独立地选自H和R25；R27在每一种情况下独立地选自C1－C3烷基，C2－C4烯基，C2－C4炔基，C2－C4烷氧基，芳基，硝基，氰基，卤素，芳氧基，和任选通过O连接的杂环；R31在每一种情况下独立地选自C1－C4烷基，C3－C7环烷基，C4－C10环烷基－烷基，和芳基－（C1－C4）－烷基；k，m和r在每一种情况下独立地选自1－4；n在每一种情况下独立地选自0－2；P，q和Z在每一种情况下独立地选自0－3；t和w在每一种情况下独立地选自1－6：条件是当J是CX’，K和L都是CH，并且M是CR5时，则（A）当V和Y是N，Z是CH，R1和R3是甲基，（1）并且R4是甲基时，则（a）当X是OH，X’是H时，R5不能是甲基；（b）当X和X’是－OCH3时，R5不能是－NHCH3或－N（CH3）2；（c）当X和X’是－OCH2CH3时，R5不能是－N（CH3）2；（2）并且R4是乙基时，则（a）当X和X’是-OCH3时，R5不能是甲胺；（b）当X是Br，X’是OH时，R5不能是OH；－CH2OH，或CH2N（CH3）2；（B）当V和Y是N，Z是CH，R4是乙基，R5是异丙基，XBr，X’是H，并且（1）R1是CH3时，则（a）R3不能是OH，1－哌嗪基，－CH2－1－哌啶基，－CH2－（N－4－甲基－1－哌嗪基），－C（O）NH－苯基，－CO2H，－CH2O－（4－吡啶基），－C（O）－NH2，2－吲哚基，－CH2O－（4－羧苯基），－N（CH2CH3）（2－溴－4－异丙基苯基）：（2）R1是－CH2CH2CH3时，则R3不能是－CH2CH2CH3；（C）当V、Y和Z是N，R4是乙基，并且（1）R5是异丙基，X是溴，X’是H时，则（a）当R1是CH3时，R3不能是OH或－OCH2CN；（b）当R1是－N（CH3）2时，R3不能是－N（CH3）2；（2）R5是－OCH3，X是－OCH3，X’是H时，则R3和R1不能都是氯：进一步条件是，当J，K和L都是CH，M是CR5时，则（D）V，Y和Z至少一个必须是N；（E）当V是CR1a时，Z和Y不能都是N；（F）当Y是CR3a时，Z和V不能都是N；（G）当Z是CR2时，V和Y必须都是N；是N；（I）当V和Y是N，Z是CR2，R2是H或者C1-C3，烷基，R4是C1-C3烷基时，R3不能是2－吡啶基，吲哚基，二氢吲哚基，咪唑基，3－吡啶基，4－吡啶基，2－甲基－3－吡啶基，4－甲基－3－吡啶基，呋喃基，5－甲基－2－呋喃基，2，5－二甲基－3－呋喃基，2－噻吩基，3－噻吩基，5－甲基－2－噻吩基，2－吩噻嗪基或4－吡嗪基；（J）当V和Y是N；Z是CR2；R2是H或c1－C3，烷基；R4是C1－C4烷基；R5，X和／或X’是OH，卤素，CF3，C1－C4烷基，C1－C4烷氧基，C1－C4烷硫基，氰基，氨基，氨基甲酰基，或C1－C4链烷酰基；R1是C1－C4烷基时，则R3不能是－NH（取代的苯基）或－N（C1－C4烷基）（取代的苯基）；并且其中，当Y是CR29时；J，K，L，M，Z，A，k，m，n，p，q，r，t，w，R3，R10，R11，R12，R13，R16，R18，R19，R21，R23，R24，R25，和R27如上述定义，R25a除是上述定义内容外，还可以是C1-C4烷基，但是V是N；R1是C1－C2烷基，C2－C4烯基，C2－C4炔基，C2－C4烷氧基，卤素，氨基，甲氨基，二甲氨基，氨甲基或N－甲基氨甲基；R2在每一种情况下独立地选自氢，卤素，C1－C3烷基，硝基，R4和R29连接形成一个五元环，当R29是－C（R30）＝或者－H＝时，R4是－C（R28）＝或者－N＝；当R29是－CH（R30）－时，R4是－CH（R28）－；X是C1，Br，I，S（O）nR8，OR8，卤甲基，－（CHR16）pOR8，氰基，－（CHR16）pNR14R15，C（＝O）R8，C1－C6烷基，C2－C10烯基，C2－C10炔基，C1－C10烷氧基，芳基－（C1－C10）－烷基，C3－C6环烷基，芳基－（C1－C10）－烷氧基，硝基，（C1－C10）－烷硫基，－C（＝NOR16）－C1－C4－烷基，－C（＝NOR16）H，或者C（＝O）NR14R15，这里R18的取代可以存在任何带有取代基的碳上；X’是氢，Cl，Br，I，S（O）nR8，－（CHR16）pOR8，卤甲基，氰基，－（CHR16）pNR14R15，C（＝0）R8，C1－C6烷基，C2－C10烯基，C2－C10炔基，C1－C10烷氧基，芳基－（C1－C10）－烷基，C3－C5环烷基，芳基－（C2－C10）－烷氧基，硝基，（C2－C10）－烷硫基，－C（＝NOR16）－C－C4－烷基，－C（＝NOR16）H或C（＝O）NR8R15，这里R18的取代可以存在任何带有取代基的碳上；R5是卤素，－C（＝NOR16）－C1－C4－烷基，C1－C6烷基，C1－C3卤烷基，C1－C6烷氧基，－（CHR16）pOR8，－（CHR16）pS（O）nR8，－（CHR16)pNR14R15，C3－C6环烷基，C2－C10烯基，C2－C10－炔基，芳基－（C2－C10）－烷基，芳基－（C1－C10）－烷氧基，氰基，C3－C6环烷氧基，硝基，氨基－（C1－C10）－烷基，（C1－C10）－烷硫基，SOn（R8），C（＝O）R8，－C（＝NOR16）H或C（＝O）NR8R15，R6和R7在每一种情况下独立地选自氢，C1－C6烷基，C3－C10环烷基，－（CH2）kR12，－（C4－C12）－环烷基烷基，C1－C6烷氧基，－（C1－C6烷基）－芳基，杂芳基，芳基，－S（O）2－芳基及－（C1－C6烷基）－杂芳基或芳基，而这里的芳基或杂芳基基团可被1－3个选自氢，卤素，C1－C6烷基，C1－C6烷氧基，氨基，NHC（＝O）（C1－C6烷基），NH（C1－C6烷基），N（C1－C6烷基）2，硝基，羧基，CO2（C1－C6烷基），和氰基的基团任选取代；或者R6和R7可连在一起形成被0－3个R17任选取代的－（CH2）qA（CH2）r－；或者．当考虑到共同连接的氮时，可连在一起形成一个杂环，所述杂环在碳上被1－3个选自氢，C1－C6烷基，羟基，或C1－C6烷氧基的基团所取代；R8在每一种情况下独立地选自氢，C1－C6烷基，－（C4－C12）环烷基烷基，（CH2）tR22，C3-C10环烷基，－（C1－C6烷基）－芳基，杂芳基，－NR16，－N（CH2）nNR6R7，－（CH2）kR25，－（C1－C6烷基）－杂芳基或芳基，其中－（C1－C6烷基）－杂芳基或芳基可被1－3个选自氢，卤素，C1－C6烷基，C1－C6烷氧基，氨基，NHC（＝O）（C1－C6烷基），NH（C1－C6烷基），N（C1－C6烷基）2，硝基，羧基，CO2（C1－C6烷基）和氰基的基团任选取代；R9在每一种情况下独立地选自R10，羟基，C1－C4烷氧基，C3－C6环烷基，C2－C4烯基以及被0－3个R18取代的芳基；R14和R15在每一种情况下独立地选自氢，C1－C6烷基，C3R17在每一种情况下独立地选自R10，C1－C4烷氧基，卤素，OR23，SR23，和NR23R24；R20在每一种情况下独立地选自R10和C（＝O）R31；R22在每一种情况下独立地选自氰基，OR24，SR24，NR23R24，C3－C6环烷基，－S（O）nR31和－C（＝O）R25；R26是氢或卤素；R28是C1－C2烷基，C2－C4烯基，C2－C4炔基，氢，C1－C2烷氧基，卤素或C2－C4烷基氨基；R29和R4一起形成一个五元环，并且当R4是－CH（R28）－时，R24是－CH（R30）－，当R4是－C（R28）＝或－H＝时，R29是－C（R30）＝或－N－；R30是氢，氰基，C1－C2烷基，C1－C2烷氧基，卤素，C1－C2烯基，硝基，酰氨基，羧基或氨基；R31是C1－C4烷基，C3－C7环烷基或芳基－（C1－C4）烷基；条件是当J，K和L都是CH，M是CR5，Z是CH，R3是CH3，R28是H，R5是异丙基，X是Br，X’是H，R1是CH3时，则R30不能是H，－CO2H或－CH2NHH2；进一步的条件是当J，K和L都是CH，M是CR5，Z是N，并且（A）R29是－C（R30）＝时，则R28或R30之一是氢；（B）R29是N时，则R3不是卤素，NH2，NO2，CF3，CO2H，CO2－烷基，烷基，酰基，烷氧基，OH或－（CH2）mO烷基；（C）R29是N时，如果X或X’是溴或甲基，R5是硝基，（D）R29是N，R1是CH3，R3是氨基时，则R5不是卤素或甲基。

专利地区：美国