作为神经激肽拮抗剂的环状酰胺类衍生物专利登记公告

专利名称：作为神经激肽拮抗剂的环状酰胺类衍生物

摘要： 式I化合物(其中Q¹、Q²、Q³和Q⁴的定义见本发明说明书)、它们的Ｎ－氧化物以及它们的药学上适用的盐是神经激肽Ａ的非肽类拮抗剂，因此可用于治疗哮喘等。本发明还公开了药物组合物、制备式(I)化合物及其中间体的方法。

专利类型：发明专利

专利号：CN94194944.3

专利申请（专利权）人：曾尼卡有限公司

专利发明（设计）人：A·B·森维; R·T·雅各斯; S·C·米勒; 小·C·J·昂马特; C·A·维勒

主权项：1．式I化合物其中Q1为连在Z上的基团，它选自式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ij和Ik基团，对于式Ia基团（其中Z代表氮），Raa为芳基或杂环；Rab为氢；Rac为氢或羟基，或Rac与Rad以及存在的碳－碳键一起形成双键；或Rac与Rad一起形成二价基－（CH2）J－，这里j为整数1－5，或Rab与Rac一起形成二价基－（CH2）k－，这里k为整数2－6，或Rab与Rac一起为氧代或式＝H－O－（CH2）q－HRaeRaf的二烷氨基烷氧基亚氨基，这里q为整数2或3，并且Rae和Raf独立地为氢或（1－4C）烷基，或者基团NRaeRaf为吡咯烷子基（pyrrolidino）、哌啶子基或吗时代；Za为氮或基团CRad，这里Rad为氢，或者Rad与Rac以及存在的碳－碳键一起形成双键；对于式Ib基团（其中Z代表氮），Zb为取代的亚氨基RbaN或RbaCH2H，这里Rba为（3－7C）环烷基、芳基或杂环；或Zb为二取代的亚甲基Rbb（CH2）p－C－bc，这里Rbb为芳基或杂环，P为整数零或1；Rbc为氢、羟基、（1－4C）烷氧基、（1－4C）链烷酰氧基、COOTbd（这里Rbd为氢或（1－3C）烷基）、氰基、HRbeRbf或SRbg，其中Rbe和Tbf独立地为氢、（1－4C）烷基、（1－4C）羟基烷基或（1－4C）链烷酰基，或基团HRbeRbf为吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代；Rbg为氢或（1－4C）烷基；或Rbc与其连接的碳原子一起以及与哌啶环中相邻的Rbh为由二价的邻位取代基Xb连接至Rbi的苯基，其中该苯基Rbh还可以另外带有选自卤素、（1－3C）烷基、（1－3C）烷氧基、羟基、（1－3C）烷硫基、（1－3C）烷基亚磺酰基和（1－3C）烷基磺酰基的取代基：二价基Xb为亚甲基、羰基或磺酰基，Rbi为氧或式-NRbj的亚氨基，这里Rbj为氢或（1-3C）烷基；对于式Ic基团（其中Z代表氮），Rca为芳基或杂环；Zc为氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或式－NRcb的亚氨基，这里Rcb为（1-3C）烷基或RccRcdN-（CH2）q-，其中q为整数2或3，并且其中Rcc和Rcd独立地为氢或（1－3C）烷基或基团RccRcdN为吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代；对于式Id基团（其中Z代表次甲基），Rda为氢、（1－6c）烷基、芳基、杂环、α－羟基苄基、苯乙烯基或Rdb－（1－3c）烷基，这里Rdb为芳基、吡啶基、吡啶基硫或1－甲基－2－咪唑基硫，其中Rda的芳香族基团或部分可以带有1个或多个卤索、羟基、（1－4C）烷基或（1－4c）烷氧基取代基；Xd为氧或-CHRdc；Rdc为氢、羟基、（1-3C）烷氧基、（1-4C）链烷酰氧基、NRddRde或（1－4c）链烷酰氨基；Rdd和Rde独立地为氢或（1－4C）烷基或基团NRddRde为吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代；P为整数零或1；Zd为单键（除了当Rda为氢或p为1时），亚甲基或羰基；对于式Ie基团（其中Z代表氮），Je为氧、硫或NRea，其中Rea为氢或（1－3C）烷基；Reb为氢、可以带有羟基取代基和／或1-3个氟取代基的（1－6c）烷基、（3－6c）链烯基（其中乙烯基碳不与氮相连）、2－羟乙基、（3－7c）环烷基、芳基或杂环；Rec为氢、可以带有羟基取代基和／或1－3个氟取代基的（1－6C）烷基、（3－6C）环烷基、（1－5c）烷氧基（只有当Je为氧时）、（3-6C）环烷氧基（只有当Je为氧时）或含有零～7个碳原子的式NRedRee的氨基，其中Red和Ree各自独立地为氢、（1－5C）烷基或（3－6C）环烷基，或基团NRedRee为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代（或其S－氧化物）或哌嗪基（该哌嗪基的4位可以带有（1－3C）烷基取代基）；对于式If基团（其中Z代表氮），其中1位与带有基团Jf的碳相连，二价基团Lf选自三亚甲基、顺-1，3-亚丙烯基、四亚甲基、顺-1，4-亚丁烯基、顺-1，4-亚丁-3-烯基、顺，顺-1，4-亚丁二烯基、五亚甲基和顺-1，5-亚戊烯基，这里二价的基团Lf本身可以带有1个或2个甲基取代基；对于式Ig基团（其中Z代表氮），zg为（1-8C）烷基或（3-8C）环烷基，它们可以带有1个或多个选自以下的取代基：卤素、（3－6C）环烷基、氰基、硝基、羟基、（1－4C）烷氧基、（1－5C）链烷酰氧基、芳酰基、杂芳酰基、氧代、亚氨基（其可以带有1个（1－6C）烷基、（3－6C）环烷基、（1－5C）链烷酰基或芳酰基取代基）、羟基亚氨基（在该羟基亚氨基的氧上可以带有1个（1－4C）烷基或苯基取代基）、式NRgaRgb的氨基、式NRgcRgd的氨基、式C（＝NRgg）HRgeRgf的脒基以及式CON（ORgh）Rgf的氨基甲酰基，但是排除其中羟基与氧代取代基一起形成羧基的任何基团，其中式NRgaRgb的氨基合有零～7个碳原子，并且Rga和Rgb各自独立地为氢、（1-5C）烷基或（3-6C）环烷基，或者基团NRgaRgb为吡咯烷子基、哌啶子基。吗啉代、硫代吗啉代（或其S－氧化物）或哌嗪基（在该哌嗪基4位可以带有1个（1－3C）烷基取代基）；并且其中Rge为氢或（1-3c）烷基，Rgd为（1-5C）链烷酰基、芳酰基或杂芳酰基；或Rgd为式C（＝Jg）NRgeRgf的基团，其中Jg为氧、硫、NRgg或CHRgJ并且其中氨基NRgeRgf含有零～7个碳原子，Rge和Rgf各自独立地为氢、（1-5c）烷基或（3－6）环烷基，或基团NRgeRgf为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代（或其S－氧化物）或哌嗪基（在该哌嗪基4位可以带有（1－3c）烷基取代基），或Rge为氢或（1－4C）烷基，并且Rgf与Rgg一起形成1，2－亚乙基或三亚甲基；Rgg为氦、（1-4C）烷基，或与Rgf一起形成1，2-亚乙基或三亚甲基；RgJ为氰基；硝基或SO2Rgk，Rgk为（1-4C）烷基或苯基；Rgh和Rgi独立地为（1-3C）烷基；并且其中环状基团（它是在Zg上的取代基，或通过在Zg上的取代作用形成）的碳上可以带有1个或多个（1-3C）烷基作为另外的取代基；其中任何芳基或杂芳基（它们是基团Zg的一部分）可以带有1个或多个卤素、（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧基、氰基、三氟甲基或硝基取代基；对于式Ih基团（其中Z代表氮），Gh代表单键、双键或二价烃基；如果Gh代表双键，那么Jh代表通过单取代的杂原子或单键；Lh代表其中1位与Mh连接的烃基；这里Gh、Jh、Mh和Lh选自（a）Gh为单键；Jh为氧代或硫代；mh为氧、硫或Nnha；Lh为Lha；（b）Gh为单键；Jh为NRhb：Mh为NRha；Lh为Lha；（c）Gh为双键，Jh为ORha，SRha或NRhcRhd；Mh为氮；Lh为Lha；（d）Gh为可以带有1个或2个甲基取代基的亚甲基；Jh为氧、硫或HRhe；Mh为氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或NRha；Lh为Lhb；（e）Gh为单键；Jh为氧代、硫代或NRhe；Mh为氮；Lh为Lhc；（f）Gh为次甲基，它可以带有（1-3C）烷基取代基；Jh为氧代、硫代或NRhe；Mh为氮；Lh为Lhd；（g）Gh为顺-1，2-亚乙烯基，它可以带有1个或2个甲基取代基；Jh为氧代、硫代或NRhe；Mh为氮；Lh为Lhe；（h）Gh为单键，Jh为氧代或硫代；Mh为单键；Lh为Lhf；其中Rha为氢或（1-3C）烷基；Rhb为氢、（1一3c）烷基、氰基、（1-3C）烷基磺酰基或硝基；Rhc和Rhd独立地为氧或（1-3C）烷基，或基团NRhcRhd为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉时代（或其S－氧化物）或哌嗪基（该哌嗪基的4位可以带有（1－3c）烷基取代基）；Rhe为氢或（1－3c）烷基，Lhha为1，2-亚乙基、顺－1，2－亚乙烯基、三亚甲基或四亚甲基，基团Lha本身可以带有1或2个甲基取代基；Lhb为1，2-亚乙基或三亚甲基，基团Lhb本身可以带有1或2个甲基取代基；Lhc为丙-2-烯-1-亚基-3-基，基团Lhc本身可以带有1或2个甲基取代基；Lhd为顺-1，2-亚乙烯基，基团Lhd本身可以带有1或2个甲基取代基；Lhe为次甲基，Lhe本身可以带有（1-3C）烷基取代基；Lhf为4-氧杂丁－1，4－二基；对于式Ij基团（其中Z代表氮），Xj为（1-6C）烷基、-CH2ORJa、-CH2SRja、-CH2S（O）Rjg、-CH2S（O）2Rjg、-CORJa、－COORja、-C（＝Jja）NRjbRjc、-C（Rja）（ORjb）（ORje）、－CH2N（Rja）C（＝Jja）Rjf、-CH2N（Rja）COORjg或-CH2N（Rj）C（＝Jja）NRjbRjc；Bj为直连键，Lj为其中1位与Bj连接的烃链，Lj选自三亚甲基、四亚甲基、顺-1，4-亚丁-1-烯基和顺，顺-1，4-亚丁二烯基；或Bj的烃基；或Bj为N，Lj为其中1位与Bj连接的烃链，Lj为顺，顺-丙-2-烯-1-亚基-3-基；Jj和Jfa独立地为氧或硫；Rja、Rjf和Rjh独立地为氢或（1-6C）烷基；Rjb和Rjc独立地为氧或（1-6C）烷基；基团NRjbRjc为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代（或其S－氧化物）或哌嗪基（该哌嗪基4位可以带有（1－3C）烷基取代基）：Rjb和Rje独立地为（1-3C）烷基，或一起形成选自1，2-亚乙基和三亚甲基的二价烃链；Rjg为（1-6C）烷基；对于式Ik基团（其中Z代表氮），Zk为氮连接的式Ⅱ基团，其中E1、E2、E3和E4卜形成二价的四元链（－E1＝E2－E3＝E4－），这里E1、E2、E3和E4各自为次甲基；或其中E1、E2、E3和E4中的1个或2个为氮，其余的E1、E2、E2和E4为次甲基；另外，为次甲基的E1、E2、E3和E4中的1个或多个可以带有卤素、（1-3C）烷基、羟基、（1－3C）烷氧基、（1－3C）烷硫基、（1－3C）烷基亚磺酰基或（1－3c）烷基磺酰基取代塞；并且其中基团Fk、Gk和IkP（Xk）选自（a）Gk为直连键，Ik（Xk）是具有式＝C（Zk）-的基团，Fk为选自-Ch＝和－N＝的基团；（b）Gk为直连键，Ik（Xk）是具有式-C（＝Jk）－的基团，Fk为选自-N（Rkf）-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-N（Rkf）－N（Rkf）-和-CH＝H－的基团；（c）Gk是具有式-CH2-的基团，Ik（Xk）是具有式－C（＝Jk）-的基团，Fk选自-CH2-和-N（Rkf）；（d）Gk选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-和-N＝CH-，Ik（Xk）是具有式-C（＝Jk）一的基团，Fk为直连键；其中Jk为氧或硫；Zk为－ORka、-SRka、-CORka、-COORka、－C（＝Jka）NRkbRkc或-C（Rka）（ORkd）（ORke）；Jka为氧或硫；Rka和Rkf独立地为氢或（1－6C）烷基；Rkb和Rkc独立地为氢或（1-6C）烷基；或基团NRkbRkc为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代（或其S－氧化物）或哌嗪基（该哌嗪基的4位可以带有（1－3C）烷基取代基）；Rkd和Rke独立地为（1－3C）烷基或Rkd与Rke一起形成1，2-亚乙基或三亚甲基；或Zk为酰亚氨基，它选自邻苯二甲酰亚氨基、琥珀酰亚氨基、马来酰亚中所述酰亚氨基可以带有1个或多个（1－3C）烷基取代基，此外，邻苯二甲酰亚氨基的芳香族部分可以带有1个或多个卤素、羟基或（1－3C）烷氧基取代基；并且其中对于基团Q1，芳基是苯基或是有9－10个环原子的单边稠合的双环碳环基团，其中至少1个环是芳香族的，该芳香族基团可以是未被取代的，或可以带有1个或多个选自以下的取代基：卤素、氰基、三氟甲基、（1－4C）烷基、（1－4C）烷氧基、亚甲二氧基、羟基、巯基、－S（O）nRxa、（1－5C）链烷酰基、（1－5C）链烷酰氧基、硝基、NRxbRxc、NRxdRxe、C（＝NRxf）NRxgRxh、CONRxbRxc和COORxj，这里n为整数零、1或2；Rxa为（1-6C）烷基、（3-6C）环烷基或苯基（该苯基可以带有卤素、三氟甲基、（1-3C）烷基或（1-3C）烷氧基取代基）；基团NRxbRxc合有零～7个碳，并且Rxb和Rxc各自独立地为氢、（1-5C）烷基或（3-6C）环烷基，或基团NRxbRxc为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代（或其S－氧化物）或哌嗪基（该哌嗪基的4位可以带有（1－3C）烷基取代基；并且其中Rxd为氢或（1－4C）烷基，Rxe为（1－5C）链烷酰基、苯甲酰基；或式C（＝Jx）NRxgRxh基团，其中Jx为氧、硫、NExf或CHRxi；Rxf为氢、（1－5C）烷基或与Rxg一起形成1，2-亚乙基或三亚乙基二价基团，基团NRxgRxh合有零～7个碳，并且Rxg和Rxh各自独立地为氢、（1-5C）烷基或（3-6C）环烷基，或基团NRxgRxh为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代（或其S－氧化物）或哌嗪基（该哌嗪基的4位可以带有（1－3C）烷基取代基）；或Rxg与Rxf一起形成1，2-亚乙基和三亚甲基二价基团，并且Rxh为氢或（1-5C）烷基；Rxi为氰基、硝基、（1-5C）烷基磺酰基或苯基磺酰基；Rxj为氢、（1-5C）烷基或苄基；杂环基为通过由碳和选自氧、硫和氮的1～4个杂原子组成的含有5－6个环原子的单环芳香族环的环碳连接的基团（或其稳定的N－氧化物），或为通过稠合1，3－亚丙烯基、三亚甲基、四亚甲基或二价苯基得到的单边稠合的双环杂环，该杂环基可以是未被取代的，或可以在碳上由上面芳基定义的1个或多个取代基取代，并且在氮上可以由（1－3C）烷基取代；Q2为选自式Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc、Ⅱd、Ⅱe、Ⅱf和Ⅱg基团的苯并－稠合的内酰胺基团，1，2－亚乙烯基、羰基或硫代羰基；M3为亚甲基、羰基、硫代羰基或磺酰基；M4为羰基、硫代羰基或磺酰基；条件是在基团式Ⅱg中的M3和M4中之一并且仅有1个为磺酰基；RA为氢或（1－3C）烷基；基团RB、RC、RD和RE各自为氢；或RB、RC、RD和RE中1个或多个为独立地选自以下的取代基：卤素，三氟甲基、羟基、（1－3C）烷氧基、（1－3C）烷基、（1－3C）烷硫基、（1－3C）烷基亚磺酰基和（1－3C）烷基磺酰基，并且其余的RB、RC、RD和RE各自为氢；或者RB、RC、RD和RE中二个相邻的基团形成亚甲二氧基取取代基，其余的RB、RC、RD和RE为氢；RF为氢、 羟基、（1－3C）烷氧基或（1－3C）烷基；Q4为可以带有1个或2个独立地选自以下取代基的苯基：卤素、三氟甲基、羟基、（1－3C）烷氧基、（1－3C）烷基、亚甲二氧基、（1－3C）烷氧基羰基和（1－3C）烷硫基；或Q4为均可以带有卤素取代基的噻吩基、咪唑基、苯并［b］噻吩基或萘基；或Q4为联苯基；或Q4为在1位可以带有苄基取代基的碳连接的吲哚基；或（除了当Zd为羰基时）以D表示的哌啶子基氮（或当Za为氮时，Q1的二个碱性哌嗪基氮中任一个）的N－氧化物；或它们的药学上适用的盐；或（除了当Zd为羰基时）它们的季铵盐，其中以D表示的哌啶子基氮（或当Za为氮时，Q1的二个碱性哌嗪基氮中任一个）是四配价的铵氮，其中在氮上的第4个基团R1为（1－4C）烷基或苄基，并且缔合的抗衡离子A为药学上适用的阴离子。

专利地区：英国